Nature 两部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

癫痫科技领域决定性重大突破年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年里面所取得的决定性重大突破，在这些书评里面，该科技领域的主要专家描述了他们挑选的本年 3-5 项决定性重大突破，概述了它们的诊疗负面影响，以及对当前和未来不会数据分析的负面影响。

该年度回顾在线发表于风湿科技领域专制主义期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响遗传物质 IF：15.661）上，小编将带您充分体现癫痫科技领域中间地带重大突破的精彩内容。

1-性病因的防范和病患

2018 年，性病因患病的病患取得了重大重大突破，借助于现了一种新的由牙医主导的下降促体嘌呤的管理工作方法，并有证词表明别嘌呤醇显然比非布司他具有愈来愈好的心微血管实用性。

决定性重大突破：

以牙医为主导的护理可以改善性病因患儿的治果，而且具有开发成本效益 1

非布司他在性病因和心微血管病因患儿里面应谨慎用于 2

IL-1β促病毒兰迪单促可以防范性病因患病而不彻底改变促体嘌呤水平 3

性病因的管理工作建言

E

自荐意见

1

医疗管理人员需缺少医疗之外信息，做好患儿职业教育指导

医疗管理人员用于癫痫学不会促体嘌呤建言顺利进行达标病患，进而缺少合理的性病因管理工作

解决患儿对病因的看法，并向他们缺少有关性病因的性质、原因、联系、后果和病患方案的信息

2

评估性病因的严重程度和并发症

性病因的严重程度可以通过性病因石的长期存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢性肾脏病因、心微血管病因、肥胖等共病应顺利进行筛查和适当病患

3

设定促体嘌呤浓度的能够

一般患儿 6u2009mg/dl

性病因石性病因、侵蚀性性病因患儿 5 mg/dl

4

开始降嘌呤病患

根据长期存在的并发症选择下降嘌呤病患和起始病患的浓度

用于别嘌呤醇作为一线病患

非布司他病患同时长期存在心微血管病因的患儿需要谨慎

确保患儿对显然在开始下降嘌呤病患期间频繁发生的性病因患病有针对性，有防范性病因患病的行动计划

5

监测促体嘌呤和溶液嘌呤病患以达到能够

每月监测促体嘌呤，直到达到能够

频繁的随访患儿显然有助于坚持病患

确保降嘌呤病患必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜人体内是 RA 潜在的载体病患必需

长期以来细胞膜人体内长期以来是生物体学的中间地带，但在过去的十年里面，我们逐渐注意到细胞膜生物体光子学在调节肝细胞膜新功能全面性的普遍性。2018 年的种系统数据分析早就强调细胞膜人体内是类风湿足部炎的潜在病患小分子。

如何通过新陈人体内来催化反应炎症的呢？下面我们来看类风湿足部炎 (RA) 里面细胞膜人体内调节基质和肝细胞膜的炎症流程，如下图下图。己糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 足部成纤维细胞膜都为滑膜细胞膜的蹂躏性。通过柠檬酸蛋白 GPR91 吸收的柠檬酸正向上皮细胞膜的微血管功用于，通过低氧正向遗传物质 1α(HIF1α) 调节微血管内皮介素 (VEGF) 功用于。单核吞噬细胞膜里面灭活代谢诱发转移酶 3β(GSK3β) 造成糖酵解和氧化磷酸化增大，活性氧功用于增大，细胞膜核膜电位增大，细胞膜核之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性重大突破：

成纤维细胞膜都为滑膜细胞膜超糖酵解，解读大量己糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其蹂躏表观；切断 HK2 是一种新的病患策略 1

通过柠檬酸蛋白 GPR91 摄取的柠檬酸正向上皮细胞膜的微血管功用于表观，通过低氧正向遗传物质 1α依赖性微血管内皮介素分泌，造成移至、蹂躏和微血管萌发增大 2

在类风湿性足部炎和冠状动脉病因里面，代谢诱发转移酶 3β必需依赖性依赖于内质网到细胞膜核转运钙，吞噬细胞膜的人体内活动增大 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病种系统里面生物体体组的功用

种系统性免疫性（SLE）是多器官免疫性种系统病因的体现，它是由宿主防御必需的过度活化和对最也就是说的生命一组部分的免疫种系统识别招致。在 2018 年，肠道免疫种系统和候选免疫的失调扩张成为 SLE 患病种系统里面最中间地带的决定性重大突破。

决定性重大突破：

在狼疮易感小鼠和种系统性免疫性 (SLE) 患儿亚群里面，免疫从小肠移往到肝脏，显然驱动干扰素之外突变的解读和自身特异性的造成了 1

对rRNA Ro60 的独有酵母菌共栖相似性物顺利进行免疫种系统激活，可使易感生物体造成了生理反应免疫性种系统和病因之外的免疫性种系统 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿肠道菌群多都为性受限；相比之下，这两组患儿的嘴唇菌群一组有很大差异 3

下面是显然招致 SLE 患病的致病生物体种系统示意图：在卫生人群里面，肠道屏障遗存，由多种特有种一组的肠道菌群处于动态平衡情况下。发生明显的种系统性免疫性 (SLE) 显然与肠道菌群多都为性受限和肠道屏障受损有关，从而造成许多不同的菌群之外的免疫种系统失调。酵母菌移往到口内淋巴结和肝脏可造成磺酸芳香烃蛋白 (AhR) 种系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 之外突变的解读增大以及自身特异性的造成了。最初肠道定植形成 B 细胞膜纳，并且有助于生物体体群特有种的平衡和对包括免疫性种系统患病机理的人类自身复合物的酵母菌直向相似性物的敏感性。暴露于酵母菌直系相似性物可以引来自身特异性（例如酪氨酸核亚基 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 促病毒来优化病患

Wnt 瞬时正向必需是在此之前用于骨头质疏松症的合成人体内制剂的能够。2018 年的数据分析揭示了愈来愈多关于内源性控制 Wnt 之外瞬时正向的信息，包括天然 Wnt 诱发种系统和新的合成人体内瞬时闭环，可以用来克服当前病患带来的挑战。

决定性重大突破：

内源性 Wnt 促病毒在骨头里面的调升，这显然是促硬化亚基制剂的合成人体内功用的平台期原因，也显然是促 Dickkopf 之外亚基 1 制剂的依赖于功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时闭环显然是一种新的低密度脂亚基蛋白之外亚基 5 (LRP5) 独立的合成人体内必需 3

现在视为管状氨醇-1-环氧是偶联遗传物质，如今显然是促吸收病患的小分子 4

针对当今 Wnt 瞬时正向的制剂带来的挑战有很多：针对低密度脂亚基蛋白之外亚基 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的促硬化剂病患的初始浓度虽然是合成人体内的，较长等待时间引来天然 Wnt 促病毒的调升，并在后续相同浓度的病患里面被放大。随着等待时间的推移，这种调升诱发了病患的合成人体内功用，造成「病患平台」。2018 年确定了构成 Wnt 瞬时转导和管状氨醇-1-环氧瞬时必需在内的合成（或半合成）瞬时必需。这些必需是否受到天然 Wnt 促病毒调升的允许由此可知不清楚。攻克 Wnt 促病毒调升的其他方法是切断多种促病毒或加进无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-诱发 JAK 促病毒时代背景的到来

Janus 转移酶（JAK）促病毒（jakinibs）通过大量细胞膜遗传物质载体中下游瞬时正向，可合理病患免疫性种系统性病因和风湿性病因。如今早就研发借助于新的 JAK 促病毒，可以诱发诱发生物体 JAK 细胞膜必需，拥有愈来愈窄细胞膜遗传物质谱，但这些促病毒与现有药物相比如何？

决定性重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 诱发促病毒，在银屑病足部炎的病患里面非常大，且没有意想不到的实用性问题 1

非甾体类促炎药作废的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期诊疗试验证明诱发 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的合理性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇